Mutaciones oncológicas
A continuación se procurará establecer los conocimientos necesarios para el entendimiento del concepto estandarizado de las mutaciones.
facultad de medicina · anatomía patológica
dom. 13 de jun. 2021
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A continuación se procurará establecer los conocimientos necesarios para el entendimiento del concepto estandarizado de las mutaciones. En paralelo, los orígenes y los diferentes modelos de clasificación aparecerán inevitablemente debido a los convenios establecidos que hay entre la identificación y las bases moleculares que existen sobre las mutaciones.

Consideraciones iniciales

El ADN se daña regularmente tanto por factores exógenos (agentes químicos, radiación, luz ultravioleta, entre otros) como por factores endógenos (especies reactivas de oxígeno o ROS, errores en la replicación, etc). Como resultado de la exposición a estos agentes nocivos, el ADN sufre desaminación, hidrólisis y metilación no enzimática (alquilación). Así se unen grupos químicos llamados aductos (una entidad química que se produce por la unión de dos moléculas mediante un enlace covalente). Esta unión es de naturaleza reversible. Es decir, los elementos pueden retornar a su forma libre en algún momento.

La reparación de estos daños en el ADN durante los puntos de control del ciclo celular implica, de manera estandarizada, la escisión del ADN dañado. Este hueco libre es rellenado por un nuevo ADN recién sintetizado. Para ello se utiliza la hebra de ADN complementaria como molde. Dependiendo del tipo de daño, se pueden encontrar varias vías de reparación de ADN. Las vías de reparación del daño son importantes puesto que la susceptibilidad de cada individuo al cáncer y su respuesta a la terapia dirigida van a verse condicionadas en gran parte mediante estos mecanismos.

Tipos de mutaciones

De una manera introductoria se han descrito las principales vías con las que cuenta el organismo para afrontar el daño en su ADN. Pero estos mecanismos no siempre son infalibles, puesto que en más de una ocasión el ADN puede verse dañado por los diferentes agentes mutacionales y perdurar en la célula dicho daño. La mutación es, por tanto, cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN. La mutación génica afecta a un solo gen, pero si la mutación afecta a la estructura de uno o varios cromosomas se suele decir que es cromosómica. Y cuando una o varias mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma, se denominan mutaciones genómicas.

Desde una perspectiva evolutiva, se dice que las mutaciones son la fuente primaria de variabilidad génica, imprescindible para que exista evolución. Entonces, sin mutaciones no se presentaría la variabilidad genética que necesita la selección natural. Además, dicha diversidad es importante para que la población se amolde (o adapte) con mayor éxito a los continuos cambios ambientales.

Según origen

La importancia del cambio en el tejido del paciente en relación con la tumorgénesis depende del tipo de error genético, la ubicación de la variante y la función normal de la proteína. Las variantes genéticas pueden ser germinales o somáticas.

Una variante de la línea germinal se define como una alteración genética que se produce dentro de las células germinales (óvulo o esperma), de manera que la alteración se puede transmitir a las generaciones posteriores. Una variante somática se define como una alteración genética que ocurre en cualquiera de las células del cuerpo, excepto en las células germinales. Por lo tanto, no se transmite a las generaciones posteriores.

Este aspecto puede generar controversia puesto que un individuo que ha nacido con una mutación germinal presenta dicha mutación en todas y cada una de sus células del cuerpo. Sin embargo, esta situación no es así para la mutación somática, que tiene lugar sólo y exclusivamente en la zona del organismo donde se originó (aunque posteriormente se pueda diseminar por metástasis) y el resto de sus células son normales.

Según el tamaño

  • Alteraciones numéricas

Si se centra en clasificar las mutaciones en función del tamaño del número de bases que se han visto afectadas, la mayor de dichas partes serían las alteraciones genómicas. Es decir, las que afectan al genoma completo. Cuando el número completo de los cromosomas se ha visto afectado, son conocidas como Poliploidias. Ploidía es el número de juegos completos de cromosomas en una célula.

En el ser humano, las células somáticas que componen el cuerpo son diploides (con dos juegos completos de cromosomas, una serie derivada de cada uno de los padres), pero las células sexuales (óvulo y espermatozoides) son haploides. En cambio, tetraploidía (cuatro juegos de cromosomas) es un tipo de poliploidía y es común en las plantas. No es infrecuente en los anfibios, reptiles y diversas especies de insectos. Entonces, decir un individuo tetraploide sería lo mismo que decir que cuenta con cuatro alelos de todos y cada uno de sus genes.

Así, en los seres humanos, la situación de euploidia (o número verdadero de cromosomas) cuenta con 46 cromosomas, que es un múltiplo entero del número monoploide de 23. Las aberraciones en el número de cromosomas se dan a conocer como Aneuploidia. Esta equivale a que el número de cromosomas en el núcleo no es un múltiplo exacto de número monoploide (23×2). Por tanto, no existe euploidía. Esto pudiera ser por falta de algún cromosoma o monosomia (como el síndrome de Turner), o bien por contar con algún cromosoma extra o trisomía (como el síndrome Down, el de Klinefelter, el de Edwards o el de Patau).

  • Alteraciones cromosómicas estructurales

Siguiendo en el orden de magnitud, las mutaciones cromosómicas que afectan a regiones o partes de los mismos cromosomas suelen denominarse alteraciones estructurales. Estas anomalías afectan a la estructura del cromosoma en cuanto a la ordenación lineal de los genes. Uno o más cromosomas cambian su estructura propia por la adición o pérdida de material genético.

Por alteración de su forma y pueden clasificarse en: balanceadas (translocaciones e inversiones) y no balanceadas (delecciones, duplicaciones y alteraciones genéticas).

Nomenclatura de las mutaciones

Mutaciones cromosómicas (citogenética)

Si se centra en alteraciones cromosómicas y que se pueden ver mediante técnicas de citogenética, la nomenclatura utilizada para describir un cariotipo normal o patológico se ha estandardizado en una nomenclatura aceptada internacionalmente: ISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature). El ISCN es una herramienta indispensable en el uso citogenético clínico y de investigación para la comunicación precisa y el informe de cariotipos normales y anormales. En grandes rasgos explica el método de anotación de las alteraciones cromosómicas de la siguiente manera:

Los cromosomas se encuentran divididos por el centrómero en brazo orto y largo (p y q). Cada brazo para su estudio se divide en regiones (primer número después de p o q) y estas en bandas (las de referencia son las denominadas bandas G, tanto claras como oscuras, y son el segundo número después del indicativo del brazo). El centrómero va a ser en toda la nomenclatura el punto de referencia.

Para la descripción de los cromosomas, se sigue un sistema en el que los cromosomas alterados se definen por los puntos de rotura. En los siguientes ejemplos se describen algunas variaciones cromosómicas estructurales:

  • Aneuploidía: si presenta alguna variación en el número de cromosomas, se indicará directamente: Síndrome de Turner (monosomía del X): 45, X (normalmente) ó 45, X0. Síndrome de Down (varón) con 21 libre (trisomía libre del 21): 47, XY, +21.
  • Duplicación: El símbolo utilizado para su formulación es “dup” y supone la ganancia de material genético.
  • Deleción: El símbolo utilizado para su formulación es “del” y supone pérdida de material genético. Por ejemplo, una deleción intersticial del brazo largo del cromosoma 5, con puntos de rotura a nivel de las bandas 5q13 a 5q33 sería 46, XX, del (5) (q13q33).
  • Translocación: El símbolo utilizado para su formulación es “t” y supone intercambio de material genético. Por ejemplo, t (9;22) (q34; q11.2).
  • Inversión: El símbolo utilizado para su formulación es “inv” y supone un fragmento cromosómico invertido.

Mutaciones genéticas

En la numeración de nucleótidos de la secuencia de ADN de referencia, la A del codón de iniciación (ATG) de la transcripción del gen en cuestión se considera el nucleótido +1 (no hay ningún nucleótido que se enumere con el cero). Los nucleótidos que se encuentran en posición corriente arriba del +1 deben ir precedidos por el signo menos; por ejemplo, -1, -2, -3, etc., mientras que los nucleótidos situados corriente abajo del +1 no van precedidos de ningún signo.

En estas secuencias de referencia genómicas la numeración de nucleótidos es puramente arbitraria y empieza en el 1 del nucleótido de la base de datos de la secuencia de referencia. No se utilizan los signos + y -. Si se diera el caso de que no se conociera la secuencia genómica completa, se debe utilizar una secuencia de ADN codificante de referencia.

Relevancia clínica

Todas y cada una de las mutaciones que se han visto anteriormente, a pesar de contar con una frecuencia menor del 1%, pueden no tener ninguna relevancia desde el punto de vista clínico. Se debe a que no se traducen en una alteración molecular al menos con el suficiente nivel de evidencia demostrada.

A diferencia de la interpretación de las mutaciones de la línea germinal, que se centra en la patogenicidad de una variante para una enfermedad específica o causalidad de la enfermedad, la interpretación de las variantes somáticas debe centrarse en su impacto en la atención clínica.

El impacto clínico de una variante dada debe determinarse de acuerdo con la evidencia actualmente disponible. Esta es utilizada para la categorización de variantes que pueden ponderarse de manera diferente, según su importancia en la toma de decisiones clínicas. Estos niveles de evidencia pueden asignarse a variantes genómicas para determinar la importancia de su impacto clínico.

Casos especiales en el cáncer

No sólo los pacientes que padecen de cáncer tienen una alta complejidad médica en relación a la formación de su ADN. Existen otras patologías clínicas (algunas estudiadas en el Máster en Patología y Cirugía de la Mácula, Retina y Vítreo y el Máster en Actualización en Patología del Tracto Genital Inferior y VPH) que requieren de un especialista médico.

Los distintos profesionales de la salud (enfermeros, psicólogos, cirujanos, oncólogos, entre otros) tendrán que trabajar conjuntamente para el más adecuado abordaje y tratamiento de las enfermedades. Sin embargo, el patólogo, en este caso, cumple con un papel fundamental en el proceso. Y, para ello, el Máster en Actualización en Patología Oncológica para Patólogos ofrece la capacitación necesaria para brindar al profesional las bases en la intervención de dichas mutaciones.

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