Mecanismos moleculares del cáncer
El cáncer es un trastorno caracterizado por la alteración del equilibrio entre la proliferación y los mecanismos normales de muerte celular.
facultad de medicina · oncología en medicina
vie. 05 de mar. 2021
0

El cáncer digestivo es un trastorno caracterizado por la alteración del equilibrio entre la proliferación y los mecanismos normales de muerte celular. Su consecuencia es el desarrollo de un tumor que puede invadir y destruir los tejidos adyacentes. Además puede diseminarse hacia sitios distantes en los que se forman nuevas colonias por propagación metastática. Con frecuencia, esta anomalía conduce a la muerte por deterioro de la función de los órganos vitales

El cáncer es un proceso complejo que agrupa diferentes enfermedades que pueden desarrollarse en cualquier órgano y en cualquier momento de la vida de un individuo. El factor común del cáncer son los daños genéticos y epigenéticos que afectan los mecanismos de regulación, proliferación, diferenciación, migración y apoptosis del ciclo celular. Los cambios genéticos más frecuentes son las mutaciones (sustituciones, deleciones e inserciones) que pueden ser de origen estocástico. Son generados por factores externos (radiación ionizante, productos químicos carcinógenos) o de nacimiento (línea germinal). Proporcionan una ventaja proliferativa.

La carcinogénesis es un proceso de varias etapas tanto a nivel fenotípico como genético. Una neoplasia maligna tiene varios atributos fenotípicos: crecimiento excesivo, invasividad y capacidad de formar metástasis distantes. La sucesión de estas etapas de forma escalonada se conoce como progresión tumoral. Es consecuencia, molecularmente, de la acumulación de lesiones genéticas.

Las principales dianas del daño genético en el desarrollo tumoral son cuatro clases de genes reguladores normales:

  1. Los protooncogenes promotores del crecimiento.
  2. Los genes supresores del crecimiento tumoral.
  3. Los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis).
  4. Los genes implicados en la reparación del ADN.

Sin embargo, es conveniente considerar los genes relacionados con el cáncer en el contexto de siete cambios fundamentales en la fisiología celular. Juntos determinan el fenotipo maligno.

  1. Autosuficiencia en señales de crecimiento.
  2. Insensibilidad a señales inhibidoras del crecimiento.
  3. Evasión de la apoptosis.
  4. Defectos en la reparación del ADN.
  5. Potencial replicativo ilimitado.
  6. Angiogénesis mantenida.
  7. Capacidad de invasión y metástasis.

Ciclo celular

Es el intervalo que hay entre cada división celular. Consiste en cuatro fases ordenadas temporalmente denominadas:

  • G1 (gap 1): crecimiento y preparación para las fases subsiguientes.
  • S: síntesis de DNA.
  • G2 (gap 2): lo mismo que el G1.
  • M (mitosis/meiosis): encargada de la separación de cromosomas y la divisón celular, conformada por la profase, metadase, anafase y telofase.

Las células quiescentes (que no están activamente en crecimiento) se mantienen en la fase G0, un estado de parada proliferativa. Los factores que modulan la salida de G0 y la progresión a G1 son cruciales para determinar la frecuencia del crecimiento. Son orquestadas por complejos de proteínas compuestos de ciclinas, quinasas dependientes de ciclinas (CDKs), y por sus potenciales inhibidores.

Inhibidores

La actividad de los complejos ciclina-CDK está también regulada por los llamados inhibidores de CDK. Existen dos clases:

  • Las familias Cip/Kip (p21, p27 y p57): se unen e incativa a todos los CDKs.
  • Las familias INK4/ARF (p16INK4a, p18 ink4b, y p19ink4d y p14ARF): compiten con las ciclinas D para unirse a CDK4/6.

Estos inhibidores funcionan como supresores tumorales y están frecuentemente alterados en diversos tipos de tumores. Si bien, los CIP solo se encuentran mutados en algunos tumores, su expresión está disminuida en un gran número de ellos. El locus INK4a se encuentra frecuentemente mutado o inactivado por hipermetilación en cánceres humanos. Además, este locus codifica un segundo producto génico, p14ARF, que activa p53 al impedir la actividad de la proteína oncogénica Mdm2.

Puntos de control

El ciclo celular tiene controles internos llamados “checkpoints”. Hay dos puntos de control principales:

  • En la transición G1/S.

Este punto de control comprueba la existencia de daños en el ADN. Si los hay, se detiene el ciclo celular y se activa la maquinaria de reparación. Esto proporciona el tiempo para la reparación del ADN. Si no es reparable, se activan las vías apópticas para provocar la muerte celular. Así el punto de control G1/s impide la replicación de células que tienen defectos en el ADN.

  • En transición G2/M.

Se analiza la terminación de la replicación del ADN y comprueba si la célula puede iniciar la mitosis con seguridad.

El correcto funcionamiento de los puntos de control del ciclo celular requiere sensores de daño del ADN, transductores de señal y moléculas efectoras. Defectos en los componentes de estos puntos de control del ciclo celular son la causa más importante de inestabilidad genética en las células cancerosas.

Oncogenes

Los oncogenes no son más que formas mutadas de genes normales o “protooncogenes”. Están implicados en la regulación de la proliferación y diferenciación celular. Las mutaciones de estos genes promueven el crecimiento descontrolado en ausencia de señales mitogénicas. Estas mutaciones pueden ser puntuales o traslocaciones.

Se han identificado un gran número de protooncogenes en los últimos 20 años. Sus funciones son muy variadas. Actúan como ligandos o receptores de factores de crecimiento, transductores de señal, factores de transcripción y componentes del ciclo celular. Las oncoproteínas codificadas por los oncogenes generalmente desempeñan funciones similares a las normales, pero de una manera descontrolada.

Factores de crecimiento

El inicio de la proliferación celular se produce por la expresión de factores de crecimiento. Muchas células tumorales desarrollan una “autosuficiencia de crecimiento” al sintetizar ellas mismas aquellos factores de crecimiento a los que responden. Con frecuencia, dicha sobreexpresión se asocia a la presencia de otros oncogenes como RAS (que se encuentra en muchas vías de transducción de señales). Conviene señalar que la producción incrementada de un factor de crecimiento no es suficiente para la transformación neoplásica por sí misma. Aunque contribuye al fenotipo maligno aumentando la tasa proliferativa y, consecuentemente, el riesgo de aparición de nuevas mutaciones.

Receptores

Una parte muy relevante de los tumores presentan activación constitutiva de las moléculas receptoras. La gran mayoría de receptores de factores de crecimiento son proteínas transmembrana. Poseen un dominio de reconocimiento al factor de crecimiento en la parte externa de la célula y un dominio de activación intracelular (en muchos casos con un dominio tirosina quinasa). La mutación de los receptores de factores de crecimiento suele afectar al dominio intracelular. Provoca su activación permanente e independiente de la unión al factor de crecimiento. Estas mutaciones pueden ser puntuales o traslocaciones y en muchos casos se genera una activación de la señalización vía tirosina quinasa.

Genes supresores

Los genes que codifican para proteínas que detienen o ralentizan la progresión del ciclo celular son llamados “genes supresores”. Esto debido a su efecto antitumoral, aunque su función en condiciones normales es la de controlar y regular el proceso de división celular. Estos genes, en general, sufren mutaciones inactivantes en uno de sus alelos. Se entiende que el alelo no mutado se suele perder (condición conocida como LOH, o pérdida de heterozigosidad).

Defectos en la reparación del ADN

Todas las células del organismo presentan la capacidad de reparar los daños del ADN. Esto impide que, aun estando continuamente expuestos a carcinógenos ambientales o durante la replicación del ADN, la aparición de mutaciones sea limitada. Consecuentemente, aunque los genes involucrados en la reparación del ADN no son oncogénicos, sus alteraciones conducen a mutaciones en otros genes. Así pueden contribuir a la transformación neoplásica. Típicamente, la inestabilidad genómica ocurre cuando ambas copias de estos genes se pierden. Comienzan a comportarse como genes supresores de tumores. Existen tres tipos de sistemas de reparación del
ADN:

  1. Reparación de errores de copia (mismatch)
  2. Reparación de escisión de nucleótidos.
  3. Reparación de errores de recombinación.

Telómeros

Las células, tras un número determinado de divisiones, entran en un proceso conocido como senescencia replicativa. Se ha observado que con cada división celular hay un acortamiento de estructuras especializadas llamadas telómeros. Ocurren en la región terminal de los cromosomas. Una vez que los telómeros se acortan más allá de un cierto punto, se pierde la función telomérica y se activan los mecanismos de control del ciclo celular dependientes de p53. Causan la parada proliferativa o apoptosis.

Además, la erosión de los telómeros conduce a la aparición de aberraciones cromosómicas que causan inestabilidad genómica. En las células germinales, el acortamiento de los telómeros se evita por la función sostenida de la enzima telomerasa. Esto explica la capacidad de estas células para autorreplicarse indefinidamente. Esta enzima no se expresa en la mayoría de las células somáticas y, por lo tanto, sufren pérdida progresiva de telómeros.

Angiogénesis mantenida

Debido a su crecimiento descontrolado, los tumores precisan un mayor aporte de nutrientes. Para satisfacer esta necesidad, muchos de ellos estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos mediante un proceso denominado angiogénesis. Además, la neovascularización tiene un doble efecto sobre el crecimiento tumoral: proporciona nutrientes y oxígeno. Las células endoteliales recién formadas estimulan el crecimiento de células tumorales adyacentes mediante la secreción de factores de crecimient. Por ejemplo, factores de crecimiento similares a la insulina y PDGF. Por otro lado, la angiogénesis también favorece el proceso metastático al favorecer el acceso de las células tumorales a la vasculatura.

Invasión y metástasis

La invasión y la metástasis son características biológicas de los tumores malignos y representan las principales causas de la morbilidad y mortalidad relacionadas con cáncer. Para que las células tumorales se liberen de una masa primaria, penetren en vasos sanguíneos o linfáticos y produzcan un crecimiento secundario en un sitio distante, deben pasar por una serie de pasos críticos. Tan solo una pequeña parte de las células tumorales consiguen solventar el proceso.

Invasión de la matriz extracelular

La organización estructural y la función de los tejidos normales está determinada por las interacciones entre las células y la matriz extracelular (ME). Los tejidos se organizan en compartimentos separados entre sí por dos tipos de ME: membrana basal y tejido conectivo intersticial. Aunque están organizados de manera diferente, cada uno de estos componentes de la ME está formado por colágenos, glicoproteínas y proteoglicanos. Las células tumorales deben interactuar con la ME en varias etapas de la cascada metastásica.

Un carcinoma debe primero romper la membrana basal subyacente, luego atravesar el tejido conectivo intersticial, y finalmente tener acceso a la circulación penetrando en la membrana basal vascular. Este ciclo se repite de forma inversa cuando las células tumorales extravasan en un sitio distante. La invasión de la ME es un proceso activo que puede estudiar en varias fases:

  1. Desprendimiento de las células tumorales.
  2. Adhesión a los componentes de la matriz.
  3. Degradación de la ME.
  4. Migración de células tumorales.

Desprendimiento de las células tumorales

Las células normales están cuidadosamente unidas entre sí y a su entorno por una variedad de moléculas de adhesión. De estos, las caderinas-E median la adhesión del tejido epitelial y están unidas al citoesqueleto celular por las cateninas. En varios tumores epiteliales hay una disminución de la expresión de caderina-E. Esta reducción de la expresión reduce la capacidad de las células para adherirse entre ellas y facilita su separación del tumor primario.

Diseminación vascular y «homing»

En la circulación, las células tumorales tienden a agregarse en grupos debido a las adherencias homotípicas (entre ellas) y heterotípicas (entre las células tumorales y las células sanguíneas). La formación de agregados tumorales con plaquetas puede aumentar la supervivencia y la capacidad de implantación de las células tumorales. La detención y la extravasación de estos grupos en sitios distantes implican adherencia al endotelio. Está seguida de salida a través de la membrana basal del mismo. En estos procesos participan, de nuevo, moléculas de adhesión (integrinas, receptores de laminina) y enzimas proteolíticas, discutidos anteriormente.

Genética molecular

Conocer si la expresión de determinados genes o las alteraciones mutacionales promueven o suprimen el fenotipo metastásico es muy relevante. Permitiría realizar estudios pronósticos y terapéuticos definidos. Se han utilizado comparaciones entre perfiles genéticos de tumores metastáticos y no metastásicos para la búsqueda de genes supresores de metástasis. En la actualidad, no se ha identificado ningún «gen de metástasis», con la excepción del componente de citoesqueleto ezrin. El anterior parece ser necesario para las metástasis en rabdomioscarcoma y osteosarcoma.

Perfiles moleculares

Con el desarrollo de métodos para medir la expresión de miles de genes en tumores y tejidos normales, se ha iniciado una nueva era en la investigación del cáncer. Entre estos nuevos métodos, los más importantes han sido:

  • La determinación de los niveles de ARN por análisis de «microarrays». Se basan en la fijación de oligonucleótidos o sondas en un soporte sólido. Utiliza técnicas similares a las empleadas para producir chips semiconductores para productos electrónicos. Se conocen como «chips de genes y pueden ser fabricados o comprados a proveedores. Los perfiles obtenidos del análisis se conocen como firmas de expresión génica o perfiles moleculares de expresión.
  • Nuevas tecnologías de secuenciación masica (NGS). Incluye la secuenciación de ADN y de ARN. Proporciona enfoques «ómicos» del completo paisaje genómico, transcriptonómico y epigenómico de cánceres individuales.

Tumores digestivos

Los tumores digestivos representan una causa importante de morbimortalidad en la población de ambos sexos. Se calcula que en España se detectan aproximadamente 220.000 nuevos casos de cáncer cada año, un 25% de ellos son tumores digestivos. La incidencia de éstos ha ido variando a lo largo de los años.

Teniendo en tema que los datos del presente artículo es un resumen de todos los resultados generados por estudios importantes a través de los años, TECH Universidad Tecnológica ofrece algunos cursos de formación especializada. El Máster en Actualización en Cirugía General y del Aparato Digestivo y el Máster en Cáncer de Origen Desconocido y Cáncer Infrecuente son algunos ejemplos de los posgrados ofrecidos por la institución.

El cáncer de colon, para ser más específicos, ha ido creciendo con el paso del tiempo. Se corona como el cáncer digestivo de mayor incidencia y, esperando apoyar desde el ámbito académico a la medicina, TECH elaboró el Máster en Oncología Digestiva para contrarrestar las cifras preocupantes en el mundo.

Artículos relacionados

1 /

Compartir