Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune es una hepatopatía crónica de etiología desconocida que puede provocar falla hepática aguda y/o progresión a cirrosis hepática.
facultad de medicina · hepatología
mié. 10 de mar. 2021
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La Hepatitis Autoinmune es una patogenia con muchos criterios disgnósticos. Esta enfermedad requiere de los médicos actualizar los elementos de definición, epidemiología, etiopatogenia y manifestaciones clínicas.

La hepatitis autoinmune (HA) es una hepatopatía crónica de etiología desconocida que puede provocar falla hepática aguda y/o progresión a cirrosis hepática. Fue descrita por primera vez a inicios de la década de los 50 como una hepatitis crónica en mujeres jóvenes con presencia de hipergammaglobulinemia (predominio de IgG), que respondía a tratamiento con corticoesteroides.

Actualmente se sabe que es una enfermedad progresiva, relativamente rara, con una prevalencia estimada de 170:1.000.000 de habitantes en el continente europeo. Los mecanismos responsables de su desarrollo incluyen predisposición genética a enfermedades autoinmunes asociadas a antígenos leucocitarios humanos (HLADR3 y DR4) y reacciones inmunes a antígenos de células hepáticas. Se cree que esto es desencadenado por mecanismos de mimetismo molecular y fallo en la regulación inmune.

Clasificación

La HA se clasifica en 3 subtipos:

  • La tipo 1 se asocia con la presencia de anticuerpos anti músculo liso (SMA) y/o anticuerpos antinucleares (ANA).
  • La tipo 2 se caracteriza por anticuerpos anti microsomales hígado/riñón tipo 1 (anti-LKM1) y/o anticuerpos anti citosol hepático tipo 1 (anti-LC1) positivos.
  • La tipo 3 se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra los antígenos hepáticos solubles/antígeno hígado páncreas (anti-SLA/LP).

Su diagnóstico es de exclusión y requiere descartar otras hepatopatías crónicas, así como ausencia de marcadores inflamatorios antimitocondriales (AMA), marcadores virales, entre otros. Debido a su heterogeneidad clínica y de laboratorio asociado a la ausencia de marcadores específicos, su diagnóstico es difícil. Se debe tomar en cuenta en casos de hepatopatía aguda o crónica con hipergammaglobulinemia y antecedente de enfermedades autoinmunes.

Definición y epidemiología

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado de causa desconocida. Está caracterizada por una pérdida de tolerancia frente a los propios hepatocitos que conduce a la destrucción del parénquima hepático. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia, hepatitis de la interfase, asociación con los antígenos de histocompatibilidad (HLA) de clase II DR3 o DR4, y buena respuesta al tratamiento inmunosupresor. La enfermedad, si no se trata, generalmente evolucionará a cirrosis e insuficiencia hepatocelular.

La HAI aparece en todos los grupos étnicos y áreas geográficas. Al tratarse de una enfermedad rara existen pocos datos epidemiológicos disponibles. La prevalencia de la HAI parece estar influida por la etnia. En Europa se calcula que la prevalencia oscila entre 16 y 18 casos por 100.000 habitantes, mientras que en nativos de Alaska se han comunicado prevalencias de 42,9 casos por 100.000 y en Nueva Zelanda de 24,5 casos por 100.000 habitantes.

Al igual que en otras enfermedades de origen autoinmune, se está observando un incremento de la HAI en ambos sexos. De hecho, en Dinamarca la prevalencia casi se ha duplicado entre el año 1994 y 2012 alcanzando cifras de 24 casos por 100.000 habitantes (35 casos por 100.000 habitantes en las mujeres). La HA tiene mayor prevalencia en el género femenino, en Suecia el 76% de los pacientes son mujeres.

Etiopatogenia

La etiología de la HAI es desconocida, pero se relaciona con fenómenos de autoinmunidad. La hipótesis actual es que la enfermedad se desencadena por un agente ambiental en sujetos predispuestos genéticamente. Esto es debido a una disminución de las células T reguladoras que facilitaría el daño hepatocelular.

Predisposición genética

Las asociaciones genéticas se encuentran sobre todo en los genes de la región del antígeno leucocitario humano (HLA). El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) tipo II está implicado en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD4. Por tanto, en la iniciación de la respuesta inmune adaptativa. Algunos alelos se han asociado a un mayor riesgo de padecer HAI, así como al fenotipo y la gravedad de esta.

En concreto, los alelos DR3 (DRB1/0301) y DR4 (DRB1/0401) confieren susceptibilidad para la HAI tipo 1 en Europa y América
del Norte y las asociaciones con HLA DR3 (DRB1/0301) y HLA DR7 (DRB1/0701) predisponen para la HAI tipo 2. La presencia de HLA DR7 confiere una mayor agresividad y peor pronóstico de la enfermedad. Existen otros genes distintos al CMH que también se han relacionado con una mayor susceptibilidad a desarrollar HAI como el polimorfismo de CTLA.

Mimetismo molecular

En los pacientes con predisposición genética, un mecanismo que conduce a la aparición de fenómenos de autoinmunidad es el mimetismo molecular. La respuesta inmunológica reacciona de forma cruzada con patógenos o xenobióticos exógenos que son estructuralmente similares a autoantígenos hepáticos. Por ejemplo, CYP2D6 tiene homología con la proteína temprana inmediata (IE) del virus herpes simple.

Célular T reguladoras

Las células T reguladoras (CD4+CD25highCD127lowFOXP3+) son claves para la auto-tolerancia y limitar el daño autoinmune. En el paciente pediátrico con HAI estas células se encuentran disminuidas tanto en número como en función. En el adulto con HAI se ha confirmado que la función de estas células esta disminuida a nivel intrahepático y no son capaces de limitar la expansión de los linfocitos T citotóxicos ni de las células plasmáticas productoras de autoanticuerpos.

Presentación clínica

La HAI tiene una gran variabilidad clínica, desde el paciente totalmente asintomático al paciente que se presenta con un cuadro de hepatitis aguda o incluso fulminante, indiferenciable del causado por una hepatitis viral y otras enfermedades. Estas son otras enfermedades hepáticas autoinmunes.

  • Cirrosis biliar primaria.
  • Colangitis esclerosante primaria.
  • Colangitis asociada a LgG4.

Hepatitis viral

  • Hepatitis A.
  • Hepatitis aguda y crónica por el virus de la hepatitis B con o sin el virus delta.
  • Hepatitis aguda y crónica por el virus de la hepatitis C.

Hay que distinguir dos entidades clínicas: a) la exacerbación aguda de una hepatitis crónica y, b) la verdadera hepatitis aguda sin hallazgos histológicos de enfermedad crónica del hígado. Hay que tener presente que algunos de estos últimos casos de presentación aguda, los niveles de IgG o gammaglobulina no se encuentran elevados y tampoco se detectan autoanticuerpos que solo aparecerán tras varios meses del inicio del cuadro. El correcto diagnóstico de estos pacientes es crucial ya que puede obviar la necesidad de un trasplante hepático y la mortalidad sin tratamiento es elevada.

Situaciones especiales

  • Síndromes de solapamiento.

La colestasis en la HAI del adulto puede aparecer tanto en el momento del diagnóstico de la enfermedad como durante el seguimiento de esta. En estos pacientes se deberá descartar un síndrome de solapamiento con cirrosis biliar primaria (CBP) y/o con colangitis esclerosante primaria (CEP). Para descartar esta última hay que realizar una colangiografía por resonancia nuclear magnética (CRNM). Por otro lado, siempre debe realizarse una CRNM en los niños con diagnóstico de HAI para excluir la presencia de colangitis autoinmune.

  • Gestación y HAI.

La clínica mejora durante el embarazo y sufre brotes de exacerbación tras el parto. Las complicaciones maternas y fetales son similares a la población general.

  • Infecciones virales y HAI.

La HAI puede aparecer tras una infección viral (hepatitis A, herpes tipo 6, virus Epstein-Barr, sarampión, etc.). Por lo tanto, hay que considerarla en los casos de hepatitis prolongada e inexplicable que aparecen tras un proceso viral.

Diagnóstico

El diagnóstico de la HAI es clínico-patológico y se basa en la combinación de parámetros clínicos, bioquímicos, inmunológicos e histológicos, debiéndose de excluir otras causas de enfermedad hepática. El aumento de las gammaglobulinas e IgG, especialmente en ausencia de cirrosis hepática y la presencia de autoanticuerpos (ANA, AML, LKM-1, etc) son los hallazgos fundamentales. La demostración histológica de hepatitis crónica es un prerrequisito para el diagnóstico de HAI.

Sin embargo, no existe ninguna prueba que por sí misma confirme la presencia de HAI. Un dato que apoya el diagnóstico es la respuesta al tratamiento inmunosupresor, ya que esta es prácticamente universal en la HAI y cuando esto no se produce, se debe ampliar el diagnóstico diferencial.

Hallazgos de laboratorio

El perfil bioquímico típico de la HAI es el de un patrón predominantemente “hepatítico”. Es decir, concentraciones de bilirrubina y aminotransferasas que van justo por encima de los límites superiores de la normalidad hasta más de 50 veces estos niveles, con enzimas de colestasis normales o discretamente elevadas. Sin embargo, el grado de elevación de ALT no refleja de forma fiable la gravedad del daño histológico en la HAI. De hecho, es bien conocida la persistencia de actividad inflamatoria. A veces incluso severa a nivel histológico en pacientes en los que se ha producido una remisión bioquímica espontánea (normalización de las aminotransferasas y niveles de IgG).

Estas remisiones bioquímicas espontáneas pueden demorar el diagnóstico, y la reaparición de enfermedad clínica puede ser evidente solo meses o años más tarde. Este comportamiento de la enfermedad puede explicar que en el momento del diagnóstico inicial ya exista una cirrosis establecida.

Autoanticuerpos

Los autoanticuerpos son el sello distintivo de la HAI y representan un pieza clave para establecer el diagnóstico. Aunque hay que recordar que su presencia aislada no es suficiente para realizar dicho diagnóstico ya que están presentes hasta en un 15% de la población general a títulos bajos y pueden aparecer en otras enfermedades hepáticas. Además, en ocasiones los pacientes con HAI no presentan ningún autoanticuerpo en el momento del diagnóstico. Estos aparecen a lo largo de la evolución de la enfermedad permitiendo entonces el diagnóstico correcto y clasificación de la enfermedad.

  • Anticuerpos anticelulares (ANA)

Permiten el diagnóstico de HAI tipo 1. Los antígenos de los ANA en la HAI son heterogéneos e incompletamente definidos. Se ha observado que los ANA en la HAI reaccionan contra histonas, cromatina, centrómeros, ciclina A, ADN de doble cadena y complejos de ribonucleoproteínas. Por IFI se observa un patrón homogéneo. Aparecen aislados en el 43% de los casos y en el 50-70% de los casos se detectan títulos superiores a 1:160.

  • Anticuerpos contra la musculatura lisa (AML)

Constituyen otro de los marcadores serológicos para el diagnóstico de la HAI tipo 11, 2, 4, 29. Juntamente con los ANA se presentan en el 75% de los casos de HAI tipo 1. Los AML por IFI se visualizan en riñón, estómago e hígado. Las dianas antigénicas de los AML se encuentran en las paredes arteriales y en la muscularis mucosa y la lámina propia del estómago. Estos AML reaccionan contra distintos elementos del citoesqueleto incluyendo tubulina, vimentina desmina, eskeletina y especialmente actina F (que es positiva en el 41% de los pacientes
con HAI).

  • Anticuerpos contra los microsomas hepatorrenales (LKM)

Los anticuerpos LKM-1 son el marcador serológico de la HAI tipo 21, 2, 4, 29. Se detectan en el 66% de los casos. Por IFI tiñen el citoplasma del hepatocito y la porción proximal de los túbulos renales, a diferencia de los AMA que tiñen los túbulos distales y las células parietales gástricas.

  • Anticuerpos contra el antígeno citosólico hepático tipo 1 (LC 1)

Los anticuerpos anti-LC 1 son específicos de la HAI tipo 2, siendo detectados en el 53% de los casos. En la mitad de las ocasiones se identifican junto con los anticuerpos LKM-1. Su presencia se ha asociado con un comienzo más precoz, progresión más rápida, y concurrencia con otras enfermedades autoinmunes. Los anticuerpos anti-LC1 han demostrado relación con la actividad inflamatoria de la enfermedad y se ha observado desaparición o disminución significativa en sus títulos durante la remisión de la enfermedad y su reaparición en las recaídas.

  • Anticuerpos contra el antígeno soluble hepático (SLA/LP)

El anticuerpo contra SLA/LP es el único autoanticuerpo específico y por tanto tiene gran valor diagnóstico, siendo su valor predictivo positivo del 100%. Su presencia se asocia con un curso más grave de la enfermedad y una mayor probabilidad de recaída. La ribonucleoproteína de transferencia tRNP (ser) sec es su diana molecular. Este conocimiento ha permitido el desarrollo de ensayos comerciales (ELISA y dot-blot).

Histología

La biopsia hepática es imprescindible para el diagnóstico de la HAI. Los hallazgos típicos de la HAI son la hepatitis de interfase, infiltrado linfocitario o linfoplasmocitario portal con extensión lobulillar, formación de rosetas hepáticas y emperipolesis (endocitosis de linfocito en hepatocito). Las células plasmáticas son típicamente abundantes en la interfase y en todo el lobulillo, pero su escasez en el infiltrado inflamatorio (34% de los casos) no se opone al diagnóstico.

Además no hay ningún hallazgo histológico que sea patognomónico de la HAI. De hecho, la hepatitis de la interfase puede observarse en patología viral y hepatotoxicidad por drogas. También en la HAI puede observarse daño biliar focal hasta en el 10% de los casos. Se observa destrucción de los conductos biliares e infiltración linfocitaria focal del epitelio del conducto biliar con buena respuesta al tratamiento con corticoides.

Sistemas de puntuación diagnósticos

Los criterios diagnósticos de HAI y los sistemas de puntuación diagnóstica que fueron confeccionados por un grupo de expertos con fines de investigación en el año 1993, y revisados en 1999 se simplificaron en el año 2008, estos incluyen:

  1. Los niveles de gammaglobulinas o de IgG.
  2. Los títulos de autoanticuerpos.
  3. La histología hepática.
  4. La ausencia de hepatitis virales.

Estos criterios simplificados se diseñaron para poder ser utilizados en la práctica clínica diaria y como puede observarse es necesaria la biopsia hepática, que es la que permite el diagnóstico definitivo de HAI.

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