Antígenos leucocitarios humanos
El genotipo HLA no determina por sí mismo el desarrollo de estas enfermedades. Existen otros determinantes genéticos que llevan al desarrollo de dichas enfermedades.
facultad de medicina · reumatología
jue. 05 de may. 2022
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Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) son proteínas que habitan los glóbulos blancos y cumplen una función auxiliar en el sistema inmunitario. Estos antígenos pueden estar relacionados con las enfermedades autoinmunes. El genotipo HLA no determina por sí mismo el desarrollo de estas enfermedades. Existen otros determinantes genéticos que llevan al desarrollo de dichas enfermedades. También existen factores ambientales, exposición a determinados agentes microbianos y otros determinantes genéticos.

Antígenos leucocitarios humanos (HLA) y enfermedad

Existe asociación de ciertos alelos HLA con ciertas enfermedades. La primera observación fue en 1967: la enfermedad de Hodgkin es más frecuente en personas con el antígeno 4C (B5 + B35 + B18). Posteriormente se han descrito más de 500 enfermedades asociadas a antígenos leucocitarios humanos: 

  • Hipersensibilidad a fármacos.
  • Enfermedades autoinmunes.
  • Enfermedades infecciosas (HIV, HLTV1, malaria…).

Se habla de susceptibilidad familiar a enfermedades autoinmunes (asma, espondilitis anquilosante, lupus, hepatitis autoinmune, AR, esclerosis múltiple, liquen plano, psoriasis, entre otras.). También se ha estudiado la concordancia de enfermedades autoinmunes en gemelos monocigóticos y dicigóticos: existe concordancia en los gemelos idénticos. Entre los hallazgos relevantes del HLA como marcador de enfermedad encontramos:

  • HLA B27 es mucho más frecuente en pacientes con espondilitis anquilosante que en la población control.
  • HLA DR3-DR4 es más frecuente en pacientes con DM1 que en controles sanos.
  • Algunas enfermedades específicas están asociadas a diferentes haplotipos de la molécula.

HLA y enfermedad autoinmune

La relación entre ciertos alelos HLA y cierta patología puede ser medida con el riesgo relativo y el odds ratio. El riesgo relativo (RR) corresponde al riesgo latente de desarrollar una enfermedad en un grupo positivo para cierto alelo HLA en comparación al riesgo del grupo que no tiene el alelo HLA. La identificación del HLA se asocia con enfermedades autoinmunes según distintos estudios:

  • Estudios poblacionales: riesgo relativo.
  • Estudios familiares: análisis de segregación.
  • Comparaciones en diferentes poblaciones y grupos étnicos.
  • Estudios del genoma: Genome Wide Association Studies (GWAS).

Moléculas de HLA

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) del ser humano, en general se denomina complejo de antígenos leucocíticos humanos (HLA, human leukocyte antigen). Existen dos clases de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.

Clase I: obtiene los péptidos en el citoplasma de la célula y se los presenta a otra célula (son proteínas intracelulares).

  • Expresión: células nucleadas.
  • Cadena pesada: Cr6.
  • β2-microglobulina: Cr15.
  • Co – receptor CD8 dominio α3.

Clase II: los péptidos son extracelulares, se procesan por endocitosis y son cogidas por las moléculas y presentadas fuera.

  • Expresión: células presentadoras de antígeno (Células B, células dendríticas) y epitelio tímico.
  • Ambas cadenas (α y β) Cr 6.
  • Co – receptor CD4 dominio β

Mecanismo de asociación de HLA con enfermedades autoinmunes

Se han encontrado diferencias en la capacidad de los diferentes alelos HLA para presentar péptidos autoantigénicos a linfocitos T. En el timo existe una selección positiva, las otras son eliminadas por apoptosis. La selección negativa, la que tiene determinado HLA, es eliminada. ¿Cómo el epítope auto antigénico presentado por HLA no se identifica como propio y escapa de la selección tímica?

  • Alternando TCR-MHC/acoplamiento de péptidos: afinidad reducida.
  • Baja afinidad mediada por el escape tímico: bajos niveles de expresión del péptido auto antigénico.
  • Registro alterado: los mismos puentes peptídicos usan ventanas 9-mer diferentes.
  • Modificación del autoantígeno: modificaciones post-translacionales. Ejemplo: circulación peptídica en la AR.
  • Péptidos híbridos: péptidos unidos por proteasoma.
  • Regulación de la expresión HLA: determinada genéticamente, inhibición de la transcripción (VEB), miRNAs, entre otras.
  • Estabilidad del HLA: plegado y montaje en lumen eritrocitario.
  • Mimetismo molecular.
  • Desequilibrio en la unión con genes HLA no clásicos.

Mimetismo molecular: los antígenos exógenos pueden compartir similitudes estructurales con ciertos antígenos del huésped, desencadenando clones de células T auto-reactivas para atacar los tejidos del huésped y producir anticuerpos contra este antígeno (imita a los antígenos propios) capaces de unirse a los antígenos del huésped. Ejemplos:

  • Quertatis estromal debido a VHS tipo I.
  • Fiebre reumática debido a estreptococo del grupo A.
  • En LES: VHB tiene reacción cruzada con el Ag nuclear Sm.
  • En artritis de Lyme: Borrelia burgdorferi reaccionan con el antígeno de función linfocitaria -1 (LFA-1)

Desequilibrio en la unión con genes HLA no clásicos: HLA no clásicos como el MIC-A, HFE (HLA-H), etc. Genes no HLA de las regiones del CMH: TAP, factores del complemento, entre otros. Ejemplo:

  • Hemocromatosis hereditaria: el RR de HH es de 90 con los alelos asociados A3/B14, mientras que por separado el RR es de 9,3 para A3 y 2,3 para B14.

Las moléculas de HLA puede actuar como ligando de receptores de células NK. Existe un equilibrio entre la inhibición y la estimulación del reconocimiento de la regulación de las células NK. Los receptores de NK cel. pueden ser activos cuando no existe ligando en la célula de reconocimiento. 

HLA asociado a enfermedades autoinmunes

Los HLA de clase I se asocian a enfermedades autoinmunes seronegativas como la espondilitis anquilosante, la coriorretinits de Birdshot o la enfermedad de Behçet. Por otra parte, los HLA de clase II se asocian a enfermedades autoinmunes seropositivas como AR, LES, enfermedad celíaca, hepatitis autoinmune o DMT1.

Epigenética humana

Se refiere al estudio que cambia la regulación de la actividad genética y la expresión no dependiente de la secuenciación de DNA.  Se han hecho numerosos estudios de epigenética en enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, contamos con la delección de una parte del brazo largo del cromosoma 15 (15q11-13).

  • Heredado de la madre → Sd Angelman (1964): el retraso en el desarrollo afecta la capacidad del lenguaje, la receptividad comunicativa, la coordinación motora, la ataxia y el estado de «alegría persistente».
  • Heredado de padre → Sd. Prader-Willi (1956): obesidad, estatura baja, facies características, hipogonadismo, hipotonía muscular y trastornos del aprendizaje.

Mecanismos patogénicos de la epigenética

  • Modificación de histonas.
  • Metilación de DNA.
  • Interfiriendo los microarreglos de RNA.
  • Los gemelos idénticos tienen ADN idéntico.
  • Las diferencias globales en el estado epigenético entre gemelos aumentan con la edad, lo que causa mayores diferencias en la metilación.
  • Diferentes eventos de la vida dan lugar a diferentes patrones de marcas epigenéticas.
  • La epigenética influye en la expresión génica.
  • Los cambios epigenéticos pueden interactuar con la variación genética.
  • Proporciona el enlace molecular entre los genes y el medio ambiente.
  • La variación del genoma puede afectar la función del gen de varias maneras: en el producto codificado (secuencia de aminoácidos) o en las regiones reguladoras que afectan la expresión.

Estudio del polimorfismo de antígenos leucocitarios humanos

El estudio de los antígenos leucocitarios humanos se encuentra en pleno desarrollo. Los hallazgos que día a día surgen han hecho progresar el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, es mucho el volumen de información académica y difícil encontrar la manera de mantenerse actualizado. Es esta razón la que nos ha motivado en TECH Universidad Tecnológica a diseñar el Máster en Enfermedades Autoinmunes. Un programa completo que cuenta con las últimas novedades técnicas, científicas y médicas de las enfermedades autoinmunes (EAS), y que te permitirá integrarlas a la práctica profesional cotidiana.

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