Patogénesis de la diabetes tipo 1
La Atención Primaria busca conocer y profundizar en el estudio de la etiología y la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1.
facultad de medicina · atención primaria en medicina
vie. 27 de ago. 2021
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Uno de los objetivos de la Atención Primaria es conocer y profundizar en el estudio de la etiología y la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1.

Concepto

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica mediada por linfocitos T autorreactivos. Conduce a la destrucción lenta o rápida, progresiva o discontinua, pero selectiva de la célula β de los islotes de Langerhans en el páncreas endocrino. Es una enfermedad compleja, heterogénea y multifactorial. Su etiología incluye una predisposición genética (poligénica) y muy diversos factores exógenos/ambientales: virus, nutrientes, agentes químicos, a menudo poco caracterizados.

La interacción genesfactores externos desencadena o inicia la cascada de fenómenos inmunológicos e inflamatorios que determinan el efecto final de la destrucción de la célula β y con ella el fracaso funcional total de la secreción de insulina. Este proceso transcurre durante un largo periodo (meses a varios años) característico de la historia natural de la DM1, desde la predisposición o riesgo genético a la fase clínica o sintomática. Ocurre cuando se ha producido una reducción del 85-90% de la población de células β (1,2)

Predisposición genética

Más de 60 locus en varias regiones cromosómicas se han asociado con el riesgo de padecer DM1. Indica el carácter complejo y, en la mayoría de los casos, poligénico de esta enfermedad. La mayoría de los pacientes con DM1 (más del 85%) no tiene familiares con diabetes. Sin embargo, existe una agregación familiar significativa que alcanza un riesgo del 6% en hermanos y no supera el 0,4% en el resto de la población.

En la misma línea, el hecho de que exista una concordancia de la DM1 mayor en gemelos monocigóticos que entre hermanos con un genotipo idéntico de antígeno leucocitario humano (HLA, human leucocyte antigen; el grupo de genes con mayor riesgo para la DM1) apoya la hipótesis de que la susceptibilidad a la DM1 está relacionada con varios locus que contribuyen al riesgo conjuntamente mediante interacción genética.

Genes HLA

Los locus de susceptibilidad para la DM1 están conformados por múltiples genes que se denominan IDDM (insulin-dependent diabetes mellitus). El locus de mayor susceptibilidad para DM1 (IDDM1) aporta el 40-55% del riesgo genético y está localizado en la región del HLA. El sistema HLA (complejo mayor de histocompatibilidad humano o MHC, major histocompatibility complex), es un complejo de más de 2000 genes. Es muy polimórfico y físicamente localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21) en el que ocupa una extensión de 3,6 kilobases.

Tres regiones codifican moléculas de clase I, III y II. Los HLA de clase II (DQ, DR y DP), cada uno con una gran variedad de alelos, tienen una especial significación en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes y específicamente en la DM1. Dichas moléculas están involucradas en el proceso de presentación antigénica por las células presentadoras de antígenos previamente captados y procesados por ellas. La formación de complejos péptido-molécula presentadora de antígeno puede activar a subpoblaciones de células TCD4+ según la predisposición del individuo asociada al sistema HLA clase II.

El locus DRB1-DQA1-DQB1 en la región HLA de clase II tiene la asociación más fuerte. También tiene múltiples haplotipos que confieren susceptibilidad o protección. Los genotipos de mayor riesgo son DR3/DR3, DR3/DR4 y DR4/DR4, y más del 95% de las personas con DM1 son positivos para HLA DR3 y/o DR4. Las relaciones genotipo-fenotipo HLA indican una marcada heterogeneidad. Se debe a que los portadores de haplotipos asociados a DR4 tienden a tener un comienzo más precoz, mayores niveles de anticuerpos y mayor frecuencia de asociación con otras enfermedades endocrinas autoinmunes.

Por el contrario, los portadores de DR3 tienden a presentar una evolución más solapada (insulitis de curso lento) con comienzo más común a partir de los 30 años.

Genes no HLA

Existen otros genes implicados en la predisposición al desarrollo de DM1. Los que confieren mayor riesgo son el INS, CTLA4, PTPN22 e IL2RA.

El gen de la insulina (INS) está localizado en el locus de la susceptibilidad IDDM2, en el cromosoma 11p15,5. La susceptibilidad asociada a este gen se relaciona con un número variable de repeticiones en tándem (VNTR, variable number tandem repeat). Son conocidos como “minisatélite” de INS. Este VNTR justifica un 10% de la agrupación familiar de la DM1, pero no explica toda la influencia de IDDM2.

Aparentemente, al menos dos polimorfismos más contribuyen al efecto etiológico de esta región. Existen tres clases de VNTR, demostrándose que el estado homocigoto de la clase I está asociado a un riesgo incrementado (3-5 veces) de padecer DM1.

Inmunopatogénesis de la DM1

La DM1 se relacionó por primera vez con los procesos autoinmunes en 1974, tras la detección de anticuerpos circulantes específicos frente a las células del islote. Asenta las bases actuales de su etiopatogenia en 1986 por el Dr. George Eisenbarth. Desde entonces, ha sido considerada como el resultado de este proceso de destrucción celular β debido al fracaso de la inmunorregulación (pérdida de tolerancia hacia antígenos propios) con la consecuente activación de células T frente a autoantígenos de dicha célula y su progresiva proliferación.

Todo ello conlleva una intensa infiltración linfocitaria en los islotes de Langerhans con la consiguiente actividad inflamatoria, proceso que se denomina insulitis.

La complejidad en la caracterización de la insulitis ha requerido de una definición consensuada. Establece que es necesaria la existencia de 15 o más células CD45+ por islote, en un mínimo de tres islotes, en combinación con la presencia de islotes carentes de células β. Cumpliendo con esta definición, normalmente el 10% de los islotes, sobre todo aquellos con presencia de células β insulinopositivas, están afectos. Se objetivan, por tanto, una afectación parcheada. En estudios de necropsia se ha confirmado la existencia de células inmunocompetentes (linfocitos T y macrófagos) y mediadores de inflamación, típicamente IL-1.

Mediadores de la inflamación en la DM1

Se ha demostrado la importancia de los mediadores de la inflamación en la patogénesis de la DM1. Combinaciones específicas de las citocinas inflamatorias IL-1β, IL-6, IFN-γ y TNF-α muestran un efecto citotóxico sinérgico sobre la célula β, induciendo mecanismos apoptóticos. Estas citocinas están presentes en el infiltrado inflamatorio en modelos animales de DM1. Modifican la expresión de más de 200 genes de las células β, lo que incluye genes responsables de la respuesta al estrés.

La exposición a IL-1β, IFN-γ y/o a TNF-α de las células β conduce a la apoptosis por varios mecanismos: el estrés del retículo endoplasmático (ER), la liberación de señales de muerte de las mitocondrias, fragmentación en el ADN, etc. De hecho, antagonistas de las citocinas previenen el desarrollo de la diabetes en ratones NOD (non obese diabetic) y ratas BB (bio-breeding), los modelos animales de mayor estudio en la DM1.

Inmunidad innata y adquirida

La destrucción celular β se considera, de manera generalizada, que está mediada por la inmunidad celular. Una evidencia a favor es la relación entre haplotipos específicos de HLA de clase II con células T CD4+ en la enfermedad. Otra es la presencia de células T CD8+ junto con la sobrerregulación de las moléculas HLA de clase I observada en las células de los islotes. Implica la participación de células citotóxicas en la destrucción de las células β. También la anteriormente mencionada presencia de células T reactivas frente a epítopos de células β en sangre periférica.

Otro mecanismo asociado a la autoinmunidad es la deficiencia de células T reguladoras (Treg, CD4+, CD25+). Estas son específicas para el antígeno, expresan citocinas antiinflamatorias, reducen la proliferación y autorreactividad de las células T e inhiben la función de las células presentadoras de antígenos, evitando la destrucción de las células β. Las estrategias que se centran en la activación de las células Treg in vivo parecen una de las opciones más prometedoras para la terapia de la DM1.

De hecho, en aquellas terapias en las que se ha logrado modular la frecuencia y función de las células T mediante las células Treg, se ha conseguido preservar la producción de péptido C en pacientes de debut reciente.

Autoanticuerpos en la DM1

El desarrollo del proceso patogénico en la DM1 consta de dos fases diferenciadas. La primera sería la ‘fase de iniciación’, en la que se cree que el daño celular β se debe a factores ambientales, como podrían ser virus o citocinas secretadas por monocitos activos, macrófagos o células dendríticas residentes en los islotes y/o por la propia célula β. Posteriormente tendría lugar la siguiente fase, ‘de amplificación’ o ‘de ejecución’.

Está caracterizada por estar dirigida por antígenos y por ocurrir una destrucción selectiva de la célula β, progresiva y linfocito-dependiente, el proceso autoinmune que causa la diabetes clínica. No obstante, el factor desencadenante de este proceso autoinmune sigue sin identificarse. Además, se postula que los autoantígenos en la DM1 podrían estar presentes en una forma modificada capaz de activar de manera específica la destrucción de la célula β. Sufre procesos de modificación postransduccional (PTM, postranslational modifications). Genera neoepítopos específicos de un cierto tejido. Los PTM alteran partes específicas de las proteínas y, por tanto, sus propiedades. Incluyen su conformación y/o actividad, afectando a su interacción con otras proteínas y funciones.

Los más relevantes
  • ICA (islet cell citoplasmatic autoantibodies): se identificaron en 1970 gracias a la introducción del microscopio de fluorescencia. Un descubrimiento esencial para el conocimiento posterior de la historia natural, patogénesis y prevención de la DM1. Los ICA son de tipo IG policlonal, cuyos antígenos son una mezcla de proteínas que incluye GAD, sialo-conjugados, tirosina-fosfatasa (IA2) y lípidos. Reaccionan frente a los islotes sin especificidad celular, detectándose en el 80% o más de DM1 de reciente diagnóstico. Se presentan a título elevado al comienzo, disminuyendo progresivamente hasta hacerse indetectables 5-10 años después.
  • Autoanticuerpos frente a la insulina (anti-insulina): son detectables en la fase más inicial (prediabetes) y en el comienzo clínico de numerosos pacientes con DM1. Estos autoanticuerpos (en ausencia de insulinoterapia) tienen un valor excepcional. Su diana es la proteína (insulina) más característica de la célula β. Sin embargo, no son patogénicos. Aparecen en el 50% de los niños con DM1 recién diagnosticada y su detección específica no es posible tras la insulinoterapia.
  • Autoanticuerpos frente a la descarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD): esta enzima cataliza la conversión del ácido glutámico en gamma aminoisobutírico (GABA), un potente neurotransmisor de carácter inhibitorio. La enzima está presente en las neuronas del SNC, nervios periféricos y en la membrana de la célula β pancreática. Esta proteína se descubrió en 1990, denominándose GAD65 por su peso molecular (64 kDa, aproximadamente 65 kDa), y posteriormente se descubrió otro tipo de GAD: GAD67. Ambas moléculas comparten una homología de secuencia de aminoácidos de hasta un 70%, aunque la mayor parte de la inmunorreactividad GAD en el suero es proporcionada por GAD65.

Factores ambientales en la DM1

Es necesaria la existencia de un conjunto de factores genéticos y ambientales, en un periodo de tiempo específico, para desencadenar la enfermedad. La búsqueda e identificación de factores ambientales de potencial papel etiológico en la DM1 está basada esencialmente en estudios epidemiológicos. La lista de los factores que presentan una asociación con el desarrollo de la DM1 es larga e incluye infecciones víricas, contaminación del aire y toxinas ambientales, exposición temprana a proteínas de la leche de vaca o a gluten, deficiencia de vitamina D e incluso estrés psicológico.

Virus

Numerosos datos epidemiológicos y experimentales en modelos animales indican que ciertos virus pueden desempeñar un papel importante entre los determinantes etiológicos no genéticos de la DM1. La evidencia más firme proviene de la observación prospectiva de una elevada prevalencia de DM1 en niños que habían padecido una infección intraútero por el virus de la rubéola (el único que puede producir una destrucción directa de la célula β). Aunque la eficacia actual de la vacunación contra este virus hace que esta situación sea muy rara en los países desarrollados.

Otros virus se han implicado en la etiología de esta enfermedad: enterovirus (destacando el virus Coxsackie B4), Ebstein-Barr, citomegalovirus, virus de la parotiditis y ciertos retrovirus. Los argumentos que sustentan el potencial etiológico de estos virus se basan en fuentes:

  • Experimentales: aislamiento del virus y/o detección de antígenos virales en tejido pancreático de animales de experimentación o individuos con DM1 fallecidos por cetoacidosis.
  • Epidemiológicos: asociación temporal entre la estacionalidad de la infección por un virus y el aumento de incidencia de DM1.
  • Biología molecular: como la homología estructural de proteínas de ciertos virus (como el Coxsackie B4 o el Ebstein-Barr) y moléculas de la célula β (como la GAD65), provocando la formación de anticuerpos como reacción cruzada por mimetismo molecular.

Dieta: alimentos y aditivos alimentarios

Observaciones en animales de experimentación y estudios epidemiológicos han sugerido un efecto tóxico de las nitrosaminas sobre las células β. Por ende, la frecuencia de ingesta de alimentos con un elevado contenido de nitrosaminas parece asociarse a un riesgo mayor de desarrollar DM1.

Sin embargo, son las proteínas de la leche de vaca las que han enfocado las sospechas más fundadas. La hipótesis es que la administración precoz (1-3 meses) en la vida postnatal de fórmulas con leche de vaca en sustitución de la leche materna incrementa el riesgo de desarrollar DM1 en años posteriores, sobre todo si los recién nacidos son portadores de un alto riesgo genético. Por otro lado, una lactancia materna prolongada se ha postulado como un factor protector que reduciría el riesgo de padecer esta enfermedad.

Otras circunstancias posibles en el período neonatal como el distrés respiratorio, nacimiento por cesárea o el peso reducido para la edad gestacional podrían ser también potenciales factores de riesgo en sujetos susceptibles. Y otros factores como el grado de crecimiento pre/postpuberal o situaciones de estrés emocional se han descrito también como factores precipitantes.

Nuevas perspectivas

Es incuestionable que los modelos animales han sido y son cruciales en la comprensión de la patogenia y en la búsqueda de terapias para la DM1. Hasta ahora los más representativos son los ratones NOD y las ratas BB. Sin embargo, existen diferencias con el ser humano tanto en componentes del sistema inmune como en la arquitectura del islote o en el fenotipo de diabetes que expresan. Por ello, desde hace unos años el perro con diabetes espontánea se plantea como un modelo a considerar.

Esto probablemente haya contribuido a que, por falta de un modelo idóneo, la traslación de resultados haya sido menos exitosa. Así se reducen los avances en la detección y hallazgo de curas definitivas. Aunque esta falta de éxito no puede definirse únicamente por el papel de los animales, sino por la propia heterogeneidad patogénica de la DM1. Se debe proceder a obtener un enfoque más amplio para llegar a comprender su complejidad.

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