Diagnóstico del cáncer de mama precoz

La secuenciación del genoma humano ha permitido un mejor conocimiento del papel que juega la composición genómica en la biología y la evolución clínica del cáncer.

facultad de medicina · medicina de precisión
miércoles, 17 de agosto de 2022
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En el diagnóstico, la inmensa mayoría de los pacientes con cáncer de mama no presenta evidencias de una enfermedad metastásica al diagnóstico. A pesar de los avances en el diagnóstico precoz y los tratamientos complementarios a la cirugía, una de cada tres pacientes acabará desarrollando metástasis, dependiendo del estadio y la biología de la enfermedad. Sin embargo, un mejor conocimiento de los factores pronósticos y predictivos de esta enfermedad está permitiendo realizar un diagnóstico del cáncer de mama precoz. 

Se habla de un factor pronóstico, cuando este es capaz de proporcionar información sobre los eventos clínicos al diagnóstico, independientemente del tratamiento. Un factor predictivo, es aquel capaz de proporcionar información sobre la probabilidad de respuesta a un determinado tratamiento. Hay que tener en cuenta que algunos factores pueden ser tanto pronósticos como predictivos de respuesta. En este artículo veremos el papel de la genómica en la identificación de factores pronósticos.

Perfiles de expresión génica

La secuenciación del genoma humano ha permitido un mejor conocimiento del papel que juega la composición genómica en la biología y la evolución clínica del cáncer. Características moleculares que incluyen la activación aberrante de vías de señalización celular, modificaciones epigenéticas o cambios en el microambiente tumoral, pueden promover un fenotipo más agresivo de la enfermedad.

La heterogeneidad celular y molecular del cáncer de mama y el gran número de genes involucrados en el control del crecimiento, la muerte y la diferenciación celular, ponen de relieve la importancia del estudio de las múltiples alteraciones genéticas. Los perfiles de expresión génica, permiten la medida simultánea de la actividad de miles de genes en una célula de cáncer de mama.

Estudios de expresión génica han identificado varios subtipos de cáncer de mama con pronósticos marcadamente diferentes. Clústeres de genes relacionados con la expresión del receptor de estrógenos (luminal cluster), la expresión de HER2, proliferación de genes llamados de basal cluster, componen la lista de genes que permiten la clasificación de estos subtipos intrínsecos.

Varios test moleculares basados en expresión génica, han sido desarrollados para mejorar la predicción del riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de mama precoz, operado y con receptores hormonales (RRHH) positivos y HER2 negativo. Estas firmas moleculares son capaces de identificar pacientes con mayor riesgo de recurrencia y que, por tanto, puedan beneficiarse más de la adicción de quimioterapia adyuvante. Así mismo pueden identificar aquellos pacientes de bajo riesgo que no la requieren, evitando su toxicidad y sus costes.

La mayor parte de los tumores triple negativo o HER2 positivo precisarán de quimioterapia (en general en tumores de >5mm o con ganglios positivos). Varios perfiles de expresión génica se han desarrollado para personalizar la necesidadad de quimioterapia para el cáncer de mama precoz con receptor hormonal positivo y HER2 negativo. 

Oncotype Dx

El test Oncotype Dx analiza a través de RT-PCR (real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction) los niveles de expresión cuantitativa de 21 genes, de los cuales 16 son genes relacionados con cáncer y 5 son genes de referencia. Se desarrolló a partir de una lista de los 250 genes candidatos más prometedores de la literatura y se analiza a partir de RNA extraído de una muestra tumoral en parafina. El cálculo de la expresión de estos genes genera el Recurrence Score (RS), una puntuación numérica que representa el riesgo de recurrencia para los pacientes. El RS se validó inicialmente como biomarcador pronóstico en muestras tumorales de varios ensayos prospectivos como el NSABP-B14 y TransATAC.

Prosigna (PAM50)

En el año 2000, el Dr. C. Perou y sus colaboradores, publicaron la clasificación molecular del cáncer de mama en los llamados subtipos intrínsecos. Basándose en el estudio de microarrays del DNA tumoral de 42 pacientes, lograron clasificar los tumores en relación a su similitud en el patrón de expresión génica. Estos subgrupos incluyen el luminal A, luminal B, HER2-enriched y el subtipo basal-like, y tiene una importante correlación con el pronóstico de la enfermedad.

Con el fin aplicar estos subtipos intrínsecos en el pronóstico de los pacientes, Parker y sus colaboradores desarrollaron una firma de expresión génica llamada PAM50 (Predictor Analysis of Microarray 50). PAM50 es una firma de 50 genes que caracteriza el subtipo intrínseco del tumor, utilizando tecnología de quantitative RT-PCR y microarrays de expresión génica, y puede realizarse en laboratorios descentralizados. Esta información genómica está integrada con datos clínicos como el tamaño y el estado ganglionar, generando un score continuo de riesgo de recurrencia (ROR score) en una escala de 0 a 100.

El ROR se categoriza como:

  • ROR<40: Riesgo bajo. Riesgo a 10 años de recurrencia a distancia <10 %.
  • ROR 40-60: Riesgo intermedio. Riesgo a 10 años de recurrencia a distancia 10-20 %.
  • ROR >60: Alto riesgo. Riesgo a 10 años de recurrencia a distancia >20 %.

Mammaprint

Mammaprint nace de un proceso de validación cruzada entre pacientes libres de recaída frente a aquellos con recaída en los 5 primeros tras el diagnóstico de cáncer de mama precoz (<5cm, ganglio negativo y positivo) generando una firma de 70 genes mediante análisis de microarrays de DNA. Este análisis contiene genes involucrados en el ciclo celular, la invasión, la metástasis, la angiogénesis y la transducción de señales. Esto proporciona además un racional biológico.

Aunque inicialmente fue desarrollado para llevarse a cabo en tejido congelado sin fijar, posteriormente fue adaptado el mismo fin en tejido parafinado. Categoriza las muestras de tumor como de alto o bajo riesgo con supervivencia global a 10 años de 54% vs. 94%, respectivamente. Su capacidad de pronóstico se ha validado en múltiples estudios y aporta información de supervivencia libre de enfermedad, independiente de los criterios clínicos y patológicos habituales. Mammaprint también se ha mostrado útil para evaluar el beneficio de la quimioterapia adyuvante.

EndoPredict

EndoPredict calcula un score pronóstico basándose en la determinación de 12 genes (8 genes del cáncer, 3 genes de referencia y una media del DNA genómico) por RT-PCR en tejido parafinado. Este test puede realizarse en cualquier laboratorio de patología molecular. Proporciona un riesgo de recurrencia a distancia genómico (EP score) y un riesgo ajustado al tamaño tumoral y la afectación ganglionar (EP-clin). Los pacientes categorizados como de bajo riesgo, comportan un riesgo de recurrencia a 10 años del 6-8 % frente a un 15-22 % en aquellos incluidos en el grupo de alto riesgo. Además, este test ha mostrado capacidad de predicción de recurrencias tardías.

Breast Cancer Index (BCI)

Este test se basa en una combinación de 2 perfiles de expresión génica independientes:

  • Ratio de expresión entre HOXB13-to-IL17BR (H:I ratio): Este H:I ratio se identificó de un microarray de 22.000 genes de muestras de tejido de 60 pacientes con cáncer de mama precoz, ganglio negativo, RH+/HER2-negativo. HOXB13 se expresó en los tumores que recurrieron y IL17BR estaba sobreexpresado en aquellos sin recurrencia.
  • Molecular Grade Index: una firma de 5 genes relacionados con el ciclo celular y la proliferación.

BCI ha mostrado utilidad clínica a la hora de predecir la recurrencia en pacientes con cáncer de mama RH+/HER2-negativo y, aunque necesita ser validado, también cuenta con alguna evidencia acerca del beneficio de la terapia endocrina de extensión. 

Oncología de precisión

La elaboración de perfiles de expresión génica, es posible gracias a los avances en medicina de precisión. Dicha especialidad ha cobrado relevancia en los últimos años, gracias a los avances en recopilación y gestión de datos genómicos. En TECH Universidad Tecnológica te ofrecemos el Máster en Oncología de Precisión: Genómica y Big Data. Es un programa completo y especializado que te permitirá implementar la genómica oncológica en tu práctica diaria.

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Categorías: master

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