Alergia alimentaria
La ingesta de alimentos inocuos no debería producir una respuesta inflamatoria lesiva sino una respuesta inmunológica adecuada.
facultad de medicina · gastroenterología
mar. 09 de mar. 2021
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Comprender los conceptos fundamentales de la respuesta inmune es importante para identificar las posibles reacciones adversas a alimentos específicos en los pacientes. La identificación temprana de estas alergias puede prever consecuencias negativas o resultados alarmantes en las personas. Por eso es que las especializaciones médicas relacionadas con la inmunología son tan importantes y tan variables hoy en día.

La ingesta de antígenos inocuos, como las proteínas derivadas de los alimentos, en condiciones normales no producen una respuesta inflamatoria lesiva en el tracto intestinal. Esta respuesta ha sido denominada tolerancia oral. Para lograr esta respuesta inmunológica adecuada, el sistema inmune no sólo debe ser capaz de distinguir lo propio de lo ajeno, sino también de distinguir lo inocuo de lo amenazante.

Un ejemplo claro de este reto se halla en el tracto gastrointestinal, el cual es el punto de contacto más amplio que existe entre el ser humano y el ambiente externo. Presenta una superficie de al menos 300m2 en el adulto y se halla bajo la exposición de más de 30kg de proteínas alimentarias al año. Sumado a los productos de trillones de bacterias, esto supone una carga antigénica inmensa.

Para lograr la tolerancia se requiere de complejas interacciones inmunológicas con el fin de limitar la respuesta inflamatoria nociva y al mismo tiempo evitar invasiones infecciosas. Las fallas de estos mecanismos de tolerancia antigénica pueden provocar no sólo enfermedades alérgicas, sino también otros trastornos inflamatorios severos. Desde el punto de vista clínico, existen otras reacciones adversas a alimentos cuyos síntomas no son mediados por el sistema inmune, pero pueden ser semejantes a las manifestaciones alérgicas.

Reacciones adversas a los alimentos

Se define como reacción adversa a alimentos a toda respuesta anómala producida por la ingestión de un alimento o aditivo alimentario. Se dividen en reacciones por mecanismos inmunológicos y reacciones no mediadas por mecanismos inmunológicos. En este último grupo se distinguen tres entidades: reacciones enzimáticas, farmacológicas e indeterminadas.

Este conjunto heterogéneo de enfermedades puede ser confundido como manifestaciones alérgicas, siendo causa de alarma para los pacientes y sobreestimación epidemiológica. El uso de otras denominaciones como “intolerancia alimentaria” o “hipersensibilidad a alimentos” usadas en el pasado ya no son recomendadas por la ambigüedad en su definición.

Reacciones enzimáticas

La función digestiva del tracto gastrointestinal es un proceso mediado física y químicamente a través de diferentes factores. Éste incluye las enzimas luminales. La deficiencia en el funcionamiento de estos sistemas se asocia a un síndrome de malabsorción. Desde el punto de vista epidemiológico, la alteración en la digestión de los hidratos de carbono, en especial de la lactosa, es la entidad más importante. El déficit de lactasa produce aumento en la lactosa no digerida en el tracto intestinal, lo cual aumenta el volumen intraluminal por el efecto osmótico de esta macromolécula.

La fermentación bacteriana de la lactosa disminuye el pH intraluminal. Esto provoca deposiciones ácidas y aumenta la producción de gases como el H2, CO2 y metano, los cuales pasan a la sangre y pueden ser medidos en la exhalación. Clínicamente se caracteriza por diarrea, distención abdominal y cólico intestinal. En lactantes puede asociarse a lesiones cutáneas en el área del pañal, aunque las manifestaciones son muy variables. Se ha descrito la diarrea aguda como una presentación usual en niños pequeños, mientras que en escolares y adolescentes el dolor abdominal es el síntoma predominante.

La forma más frecuente de diagnóstico es a través de una historia clínica compatible y se apoya con la medición del pH en heces menor a 5,5 y la presencia de sustancias reductores. Este medio de diagnóstico es dependiente de la edad, siendo más fiable en los lactantes. El test más específico es la prueba de hidrógeno espirado y se reserva para casos dudosos o en los que no se desee optar por una dieta libre de lactasa.

Reacciones farmacológicas

Este tipo de reacciones son desencadenadas por componentes químicos naturales o añadidos sin estar mediados por mecanismos inmunológicos. Usualmente son predecibles en base a sus características farmacológicas como dosis y concentración a diferencia de las alergias alimentarias. La entidad más relevante está asociada a la histamina cuyo efecto puede causar cuadros muy semejantes al de una alergia alimentaria.

La histamina (y otras aminas) puede estar presente en los alimentos o inducida a través de mecanismos poco conocidos por ciertos componentes liberadores. Su diagnóstico puede ser complicado, pero la anamnesis detallada junto a una historia alimentaria extensa, apoyada por la relación temporal entre ingesta de alimentos característicos y manifestaciones clínicas, es fundamental.

Bases de la respuesta inmune

De manera clásica se han descrito las funciones de protección contra agentes infecciosos en el sistema inmune. Sin embargo, se requiere un mecanismo de tolerancia ante las moléculas propias y aquellas ajenas (pero inocuas) para lograr un adecuado funcionamiento.

Se ha dividido la respuesta inmune en innata y adaptativa. La primera representa la primera línea de defensa y está formada por un conjunto de células y barreras fisicoquímicas, presentes de manera constitutiva en el individuo. Estos mecanismos están representados en el sistema de mucosas a través de la integridad epitelial y la actividad antimicrobiana por medio de péptidos antibacterianos o el moco.

A diferencia de la inmunidad innata, el sistema adaptativo se desarrolla de manera específica ante moléculas extrañas, potenciándose y volviéndose más específica en cada contacto. Esta respuesta es mediada por los linfocitos y los anticuerpos que secretan. Tanto el sistema adaptativo como el innato trabajan de manera integrada y cooperativa, aunque recientemente se ha descrito la gran relevancia del sistema inmune innato en la dirección de la respuesta.

Sistema inmune de mucosas

El sistema mucocutáneo es el principal sitio de interacción inmune con el ambiente externo contando con aproximadamente 400m2 de superficie en el adulto. Presenta características inmunológicas muy distintas a las respuestas generadas a nivel sistémico. Presenta una arquitectura especializada y mecanismos de inmunoregulación que permiten una respuesta controlada para evitar el desencadenamiento de estados inflamatorios lesivos. Es por esta razón que es necesario un entendimiento general del sistema inmune de mucosas para una comprensión adecuada del fenómeno de tolerancia en el intestino. La pérdida patológica de esta propiedad constituye la base fisiopatológica de la alergia alimentaria.

Desde el punto de vista histológico se han identificado dos clases de organización mucosa. El tipo 1 está compuesto por una capa única de células epiteliales, y presenta una arquitectura que fomenta la interacción antigénica. Este tipo se halla en el intestino y en los pulmones, en donde se desarrolla el intercambio gaseoso y la absorción de nutrientes.

El tipo 2 se halla en zonas en donde se requiere una función predominantemente de barrera con capas epiteliales múltiples. Se hallan en la boca, el esófago y la vagina, en donde se requieren protección contra traumatismos físicos. Ambos tipos de mucosas tienen la capacidad de producir moco, que es una solución muy viscosa de polisacáridos en agua que cubre la superficie apical. Este moco contiene anticuerpos, IgA en el tipo 1 e IgG en el tipo 2, así como moléculas antimicrobianas que ayudan contra la invasión por patógenos.

Tolerancia oral

Clásicamente se considera a la tolerancia inmunológica asociada a la exposición a un antígeno. Sin embargo, debido a que la tolerancia es un proceso activo en el que sí existe una respuesta inmunológica activa, se ha dado paso a una nueva definición: la considera una respuesta inmunológica no lesiva y controlada. Este estado de aparente falta de respuesta es el que usualmente se induce a nivel intestinal tras la ingesta oral. Debido a esto, esta vía de administración es la que se asocia a esta respuesta característica de la mucosa intestinal. La tolerancia oral es la responsable de que, a pesar de que el adulto ingiera más de 100 gramos de proteína diaria, no existe en condiciones normales una respuesta inflamatoria asociada a esta exposición antigénica inmensa.

Los mecanismos inmunes incluyen la eliminación o inducción de anergia de las células T reactivas al antígeno, pero sobre todo la inducción de células T reguladoras (Treg). La importancia
de estas células reguladoras en la prevención de la respuesta nociva asociada a antígenos es ilustrada con claridad en la fisiopatología detrás del síndrome IPEX (Disregulación Inmune, Poliendocrinopatía, Enteropatía ligada al X). Allí existe una alteración en el factor de transcripción Foxp3, necesario para el desarrollo de Treg. Estos pacientes desarrollan alergia a alimentos, autoinmunidad, enteropatía inflamatoria, dermatitis atópica refractaria a tratamiento, entre otras manifestaciones de desregulación inmunológica.

Reacciones IgE dependientes

La característica fundamental de la alergia mediada por Inmunogloblina E es la generación de linfocitos colaboradores específicos para el alérgeno que producen un perfil citocínico característico. Estos inducen la producción de Inmunoglobulina E en linfocitos B y la activación de las células cebadas, así como el reclutamiento de eosinófilos. Es importante mencionar que muchos pacientes presentan sensibilización a los alérgenos. Es decir, la presencia de IgE específica para antígenos alimentarios.

Sin embargo, el balance de la respuesta inmune otorgado por Treg y linfocitos B previenen la desregulación a nivel intestinal. Aún no se sabe con detalle qué causa el predominio de la respuesta Th2 en los pacientes alérgicos. A pesar de ello, se cree que el epitelio podría tener un papel fundamental como parte del sistema inmune innato.

La producción de IgE específicas por linfocitos B es esencial para esta reacción alérgica, denominada también tipo 1. Tras su activación, los linfocitos B proliferan y maduran con la ayuda de los linfocitos T. Migran posteriormente a los sitios efectores mucosos. Los niveles plasmáticos de IgE son normalmente bajos y su vida media es de 12 horas en el suero. Niveles elevados de IgE son hallados en pacientes alérgicos incluso tras la ausencia de exposición por varios años, lo que concuerda con las recurrencias observadas tras la exposición del alérgeno. El responsable de esta propiedad es el linfocito B de memoria que mantiene la sensibilidad por largo plazo. El hecho de que se pueda transferir la alergia alimentaria de un paciente a otro tras el trasplante medular apoya este concepto.

Reacciones no dependientes de IgE

Algunas entidades con manifestaciones intestinales asociadas a la ingesta de alimentos han sido descritas sin presentar un mecanismo mediado por IgE. Existe evidencia limitada respecto a la fisiopatología de estas enfermedades, pero se cree que están mediadas por efecto directo de la rama celular de la respuesta adaptativa. Se incluyen en este grupo como trastornos mixtos, tanto IgE como IgE independiente, a las enfermedades eosinofílicas gastrointestinales.

El papel del epitelio en la esofagitis eosinofílica ha sido demostrado de manera consistente. La liberación de TSLP por parte de las células epiteliales esofágicas activa los basófilos y promueve que las CPA en el esófago induzcan la polarización Th2 de las células T. Estos linfocitos posteriormente secretan IL-13 que afectan la permeabilidad epitelial. Además, la IL-13 incrementa la secreción de periostina y eotaxina. Ellos permiten el reclutamiento de eosinófilos, fomentando mayor inflamación en el epitelio. En condiciones normales, los eosinófilos existen en muy poco número a lo largo del tracto gastrointestinal.

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