Ensayos clínicos en Fase I
Los ensayos clínicos en fase I hacen parte del proceso de elaboración de estudios y análisis con respecto a una enfermedad.
facultad de farmacia · ensayos clínicos en farmacia
lun. 06 de sep. 2021
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La selección de una sustancia con actividad farmacológica potencialmente útil es el inicio de un proceso largo, difícil y costoso. No todas las sustancias completan las cuatro fases de desarrollo clínico. Desde que se inicia el proceso de los ensayos clínicos en fase I hasta el registro del medicamento pueden llegar a pasar hasta 15 años. Esto con una inversión entre 180- 250.000 €, y son pocas moléculas las que llegan a ser aprobadas por las Agencias Reguladoras. Después de que un nuevo principio activo haya sido evaluado en modelos in vitro y en estudios animales, comienza la investigación clínica en humanos; lo que se conoce como ensayos clínicos (EECC).

El ensayo clínico (EC) se define según las ICH1 como; «cualquier investigación en sujetos humanos dirigida a descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos y/u otros efectos farmacodinámicos de un producto(s) en investigación, y/o a identificar cualquier reacción adversa al producto(s) en investigación, y/o a estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto(s) en investigación con el objeto de determinar su seguridad y/o eficacia.»

Los términos ensayo clínico y estudio clínico son sinónimos. Se han propuesto diferentes clasificaciones de los EECC, pero según el grado de desarrollo clínico del fármaco se clasifican en fase I, II, III y IV. La fase I2 constituye la primera administración de un fármaco en la especie humana. Su objetivo principal es verificar que el fármaco es tolerado de forma satisfactoria (seguridad del compuesto), de forma secundaria; también se pueden obtener datos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Se puede decir que en esta fase pretende demostrarse la seguridad del fármaco. Además de una cierta orientación sobre pautas de administración a utilizar en estudios posteriores.

Características del ensayo clínico en fase I

El EC en fase I constituye la primera etapa del desarrollo del fármaco en el ser humano. Previamente, el estudio del fármaco ha pasado por la experimentación celular y animal, en la que se han obtenido datos preliminares que apoyarían el estudio del potencial beneficio del fármaco en el ser humano. Los estudios de fase I se realizan en voluntarios sanos salvo en el caso de oncología, infección por VIH y otras enfermedades graves. La mayoría de los EECC en voluntarios sanos corresponden a la fase I del desarrollo de nuevos fármacos.

Su objetivo principal es definir la seguridad, tolerabilidad, la dosis máxima tolerada y características farmacocinéticas y farmacodinámicas del compuesto en estudio. Todo ello permitirá continuar con estudios de fase II y III en pacientes con mayor confianza y tranquilidad.

Los voluntarios sanos son sujetos que no padecen enfermedades significativas, su peso y proporciones corporales están dentro de la normalidad para la franja de edad comprendida entre los 18 y los 65 años, y poseen un estado mental que les permite comprender y dar su consentimiento escrito (sin él no se realiza ningún procedimiento). Además, no obtienen ningún beneficio terapéutico de su participación en el ensayo, por lo que el riesgo debe ser mínimo.

¿Por qué estos estudios se realizan en voluntarios sanos y no en pacientes?

  • Los datos obtenidos en los estudios pre-clínicos no aportan datos sobre beneficios terapéuticos para el paciente. El resultado que se obtiene de forma directa de estos estudios repercutirá en el futuro del fármaco, pero no se pueden extrapolar datos de eficacia.
  • Presentan mayor autonomía para otorgar su consentimiento libremente (debe ser otorgado siempre por escrito).
  • Las enfermedades suelen ir acompañadas de alteraciones orgánicas que influyen en la farmacocinética de los fármacos.
  • Existe el riesgo de que algunos efectos de los fármacos se confundan con síntomas que puedan tener los pacientes por sus patologías de base.
  • Es necesario disponer de suficiente información sobre seguridad y posología antes de administrar el fármaco a pacientes necesitados de tratamiento.
  • Es difícil justificar una monitorización intensiva y a veces molesta en pacientes.

El ser humano y los ensayos clínicos

Los principales motivos que mueven a los sujetos sanos a participar en ensayos clínicos son: compensación económica, interés científico, curiosidad, búsqueda de nuevas experiencias y altruismo o ayudar al equipo investigador. El incentivo económico debe compensar el tiempo empleado, los gastos de desplazamiento y las molestias que puedan ocasionarles la participación en el estudio.

Las tasas de indemnización no están estandarizadas, pero no es correcto pagar en función del riesgo que corren, y tampoco pagar elevadas cantidades que induzcan a las personas a participar en contra de su voluntad y a repetir la participación en sucesivos estudios (no se debe permitir que un sujeto partícipe en más de tres ensayos al año). El método de reclutamiento de los voluntarios sanos debe incluirse en el protocolo del estudio.

El riesgo al que son sometidos estos sujetos debe ser mínimo debido a que ellos no obtienen ningún beneficio terapéutico. Este riesgo debe ser evaluado antes de cada ensayo, ya que el paso de estudios pre-clínicos a la fase I es el momento de mayor incertidumbre. Se entiende por “riesgo mínimo”, según la FDA, aquel en que la probabilidad y la magnitud del daño físico o psíquico es el que se encuentra normalmente en la vida diaria o en los exámenes médicos o psicológicos habituales.

Un ensayo clínico en humanos estará indicado siempre y cuando se cumplan ciertos requisitos recogidos en el Real Decreto de 1090/2015, entre los que se encuentran que los beneficios para el sujeto o para la salud pública superen los inconvenientes y riesgos previsibles, ha de obtenerse el consentimiento informado y no debe haber influencia indebida (inclusive de carácter económico), entre otros. Para que los voluntarios sanos puedan participar en un EC, deben cumplir unos criterios de inclusión y de exclusión muy estrictos.

Diseño de los ensayos clínicos en fase I

Los ensayos de fase I pueden ser controlados o no controlados, aleatorizados o no aleatorizados, abiertos, simple ciego o doble ciego.6 La duración total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses. Cada ensayo en fase I se suele realizar en un solo centro, ya que el número de sujetos es pequeño y así se reduce la variabilidad. El primer aspecto en el diseño es definir los límites de dosis a utilizar. La dosis inicial suele ser un 1-2% de la dosis eficaz en animales, y la dosis máxima un 10-16% de la dosis máxima tolerada (DMT) en animales.

Ensayos a dosis única

Un ensayo de primera administración comprenderá alrededor de 20 a 40 voluntarios sanos. Se suelen administrar dosis ascendentes del fármaco experimental a pequeños grupos de sujetos en un diseño cruzado frente a placebo.

Una vez analizados los resultados observados con dicha dosis se procede a lo que se llama escalada de dosis. Se suele aumentar progresivamente la dosis hasta que se producen efectos adversos intolerables y definir así la dosis máxima tolerada (DMT).Una vez alcanzada la DMT, ésta se suele administrar a un grupo más amplio de voluntarios. Siempre que sea posible se debe incluir aleatorización, enmascaramiento y grupo control. Los incrementos entre dosis al principio suelen ser del 100%, y al acercarse a la dosis máxima del 30 al 50%.

El desarrollo de ensayos clínicos

En la actualidad el área investigativa resulta de gran importancia en el ámbito de la salud. Esto se ha producido debido al incremento exponencial de numerosas enfermedades que producen daños en la salud y el bienestar del ser humano. Sin embargo, el quipo de profesionales que se enfocan en este ámbito debe estar correctamente capacitado en el área.

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