Aplicación clínica de los parámetros pk/pd
La aplicación clínica de los parámetros pk/pd permite conocer y tratar de diferentes formas las enfermedades infecciosas con diversos fármacos.
facultad de farmacia · infectología para farmacia
mié. 06 de oct. 2021
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La farmacocinética (PK) es una herramienta empleada para describir y predecir las concentraciones de un fármaco en los diferentes líquidos biológicos (comúnmente, el plasma) que combinada con la información farmacodinámica (PD), contribuye al desarrollo de modelos de aplicación clínica de los parámetros pk/pd con el objeto de mejorar la eficiencia del uso de los agentes antimicrobianos. El logro de esta metodología es; describir, predecir y en lo posible, comprender la evolución temporal del efecto antibiótico en función de la dosis administrada.

Hay que tener en cuenta en estos modelos que la distribución del fármaco a los espacios extracelulares o su posible acumulación intracelular puede variar de manera significativa. Esto de manera que hay que comprender que determinados fármacos como los macrólidos; mismos que se concentran en el interior de los lisosomas y sus concentraciones y su capacidad bactericida se multiplica en este medio.

En resumen; los modelos PK/PD se integran con los datos de variación intra e interindividual con el fin de optimizar los regímenes terapéuticos. Los parámetros clásicos como la CMI para predecir la Sensibilidad/Resistencia bacteriana in vitro sin tener en cuenta otros factores son limitados. Esto frente al nuevo concepto “PK/PD” donde se tiene en cuenta otra serie de factores que influyen en la curación clínica. Además dependen del huésped y de los regímenes de dosificación. La principal contribución de los modelos PK/PD a la terapéutica antibiótica es la de minimizar el desarrollo de resistencias. El triángulo de DAVIS contiene los 3 elementos necesarios que se necesitan tener en cuenta para hacer un uso correcto de los antibióticos ante todo proceso infeccioso.

¿Cómo se determina un régimen de dosificación para un antibiótico?

Idealmente, las dosis de los agentes antimicrobianos para casos clínicos concretos deberían ser establecidas explorando la respuesta clínica de una amplia variedad de dosis. Estas incluyeran desde las subterapéuticas hasta aquellas capaces de producir manifestaciones tóxicas. Sin embargo, esto no se puede llevar a la práctica por razones éticas. Por otra parte, los resultados clínicos obtenidos con esa metodología involucran un enorme número de factores relacionados con el hospedador y a las bacterias, que no pueden ser totalmente controlados en un ensayo experimental in vivo.

Otro problema que se debe enfrentar a la hora de evaluar un ensayo clínico de la eficacia de un antimicrobiano in vivo, es que muchos ensayos presentan uno o varios defectos o limitaciones en su diseño experimental, lo que imposibilita extrapolar los resultados obtenidos a la población de individuos. Esto no quiere decir que los resultados obtenidos hayan sido erróneos o inútiles. Ocurrió que los diseños experimentales solo fueron concebidos para el estudio de situaciones muy concretas; sus resultados solo pueden ser aplicados en la resolución de situaciones similares y no pueden ser extrapoladas a la población en general.

Eficacia clínica experimental y extrapolación a la población

El logro de una terapia antibiótica, no solo es garantizar el éxito clínico, sino también lograr la cura bacteriológica total. Si la erradicación del agente infeccioso no se produce, las bacterias que fueron menos sensibles a la acción del antimicrobiano (gérmenes resistentes) serán las responsables de comenzar la recolonización del medio después de la finalización de la terapia, y de esa manera, llegará a ser predominante una población bacteriana más resistente.

Por otra parte, es imperativo discutir si el éxito clínico es el principal parámetro para comparar la eficacia de un antibiótico o si por el contrario, es necesario evaluar el esquema posológico que garantice la cura bacteriológica. Si la eficacia de un antibiótico se mide a través de la respuesta sintomática (eficacia clínica), la respuesta de antibióticos y regímenes posológicos con excelente actividad antibacteriana, nunca será mayor que la anticipada por la respuesta clínica.

Por el contrario, cuando tanto el fármaco como los regímenes posológicos presentan una actividad antibacteriana que no es muy buena, la mayor o menor eficacia no puede conocerse. La falta de sensibilidad de los ensayos clínicos para hallar el mejor régimen de dosificación en términos de cura bacteriológica como prerrequisito para minimizar el riesgo de aparición de resistencia bacteriana abre la puerta para investigar la eficacia antibiótica usando los modelos PK/PD.

Del laboratorio, ensayo in vitro, a la realidad: el paciente

Las comprobaciones realizadas in vitro de la actividad antimicrobiana de un antibiótico (CMI), no bastan para establecer su índice de efectividad en la aplicación clínica. Una terapéutica antimicrobiana debe basarse, además de en las propiedades farmacodinámicas del fármaco, en su potencialidad tóxica, vías de administración, ubicación, severidad de la infección y condiciones orgánicas del paciente al que está destinado.

Debe tenerse presente que pacientes con infecciones aparentemente similares reaccionan a la terapéutica antibiótica en forma diferente. En este sentido, las enfermedades subyacentes tales como trastornos hepáticos o renales, requieren modificaciones de la dosis o cambios de fármacos.

Evidencia de la relación pk/pd

La actividad antibacteriana puede ser concentración-dependiente si al aumentar la concentración del agente se produce una mayor eliminación del microorganismo, o tiempodependiente, si la actividad antimicrobiana depende de la duración de la exposición del microorganismo al antibiótico. El término “efecto post-antibiótico” se refiere al tiempo que se requiere para que el patógeno recupere el crecimiento normal después de la exposición al agente antimicrobiano.

Teniendo esto en cuenta, los antibióticos se pueden clasificar en tres grupos: – Antibióticos con actividad concentración-dependiente y prolongado efecto postantibiótico. Para estos antibióticos, los parámetros relacionados con la eficacia son Cmax/CMI o el AUC24h/CMI. Estos antibióticos se utilizan a altas dosis y el prolongado EPA permite utilizar intervalos de dosificación amplios. Ejemplos de este grupo son:

  • Aminoglucósidos. Cmax/CMI ≥ 10-12
  • Fluoroquinolonas. AUC24h/CMI ≥ 25-30 (infecciones no graves e infección respiratoria por Streptococcus pneumoniae). AUC24h ≥ 125 (infecciones graves y en inmunodeprimidos).
  • Metronidazol. Índice PK/PD no establecido.
  • Daptomicina. AUC24h/CMI ≥ 666
Antibióticos con actividad tiempo-dependiente y efecto post-antibiótico mínimo o moderado

El objetivo de la terapia es conseguir una larga exposición al antibiótico. Para los antibióticos incluidos en este grupo, el tiempo durante el cual las concentraciones permanecen por encima de la CMI (T>CMI) es el parámetro relacionado con la erradicación bacteriana y la respuesta microbiológica. Este parámetro se denomina tiempo de eficacia. Cuanto menor es la semivida de eliminación, mayor es la frecuencia con la que hay que administrar estos antibióticos.

Si la semivida es inferior a dos horas es difícil mantener un T>CMI por encima del 100 % del intervalo de dosificación. En algunos casos, la perfusión continua es la forma más efectiva de administrar estos antibióticos, especialmente, si se requiere un valor alto de T>CMI. Los betalactámicos y los macrólidos son antibióticos que pertenecen a este grupo.

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